Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación deseperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell) está en prisión condenado a pena de muerte y a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en la inocencia de su hermano, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos...